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2019年9月20日/峰客访谈 FENGClub/--近年来，国内外基因治疗行业快速发展。符合GMP规范的病毒载体制备是基因治疗临床应用的关键环节，也是基因治疗产业发展的难点和热点。由于病毒载体制作复杂、成本昂贵、运输保存难度大，很少基因治疗公司能够自行制造用于临床试验的病毒。而这一市场需求为专业化的病毒制造CDMO平台提供了大量的机会。
近日，《峰客访谈》有幸采访了和元生物技术（上海）股份有限公司副总经理贾国栋博士，请他分享在病毒载体的创新和基因治疗产业化推进方面的宝贵经验。据了解，贾国栋毕业于天津大学，是生物化工专业的博士，多年来一直专注于生物药的CMC工作。博士毕业后贾国栋加入GE，做生物大分子的工艺开发，然后在中美两地做CDMO项目，先后做过抗体、人用疫苗和动物疫苗、血液制品、胰岛素等项目，全部工作都集中在CMC方面，如上下游工艺、质量控制、工艺放大、厂房建设等。2015年，贾国栋开始接触到细胞治疗和基因治疗，当时无论中美都以早期科研为主，很少有企业考虑生产工艺、质量、法规和工程方面的问题。“我印象深刻的是，当时在解决一个T细胞培养工艺的美中技术转移问题，无论是当时的卫计委还是药监总局，都没有明确的法规要求，无法推进，项目不了了之。紧接着是出了魏则西事情，我开始意识到，细胞治疗肯定会向药物监管方向发展。因为我多年在生物大分子CMC方面的经验，正好是基因和细胞治疗行业的空白，促使我转向这一领域。最开始我做AAV病毒的生产工艺开发，完全按照工业化放大生产为目标，在2016年就实现了293T细胞在50L规模一次性反应器的放大培养，生产AAV病毒。”2017年，贾国栋加入了和元上海，主要负责基因治疗和细胞治疗所需的各种病毒载体和质粒的工艺研发、技术放大、质量控制、临床项目申报，以及GMP病毒生产平台的建设和CDMO业务的发展。据贾国栋介绍：“基因治疗，无论是以AAV为代表的体内基因修饰治疗技术，还是CART为代表的体外基因修饰治疗技术，都离不开运输外源基因的‘小卡车’，病毒载体是目前最为有效，在临床中广泛使用的运输外源基因的‘小卡车’，即可以作为药物中间体，也可以作为药物制剂直接回输人体。针对不同的适应症，不同的靶点，目前在临床中广泛应用的病毒载体包括：慢病毒，AAV病毒，痘病毒，疱疹病毒，口炎病毒等。和元在2017-2018年打造的基于一次性技术的病毒GMP生产平台，就是针对基因治疗行业目前存在的多品种需求，小众市场需求的特点，可以实现在不同品种的快速切换，工艺灵活，避免交叉污染，可以在GMP合规的基础上，提高车间利用率，降低生产成本。”2019年3月，和元上海病毒载体CDMO平台正式开业运营，成为国内唯一一家专注于基因治疗和细胞治疗CDMO业务并拥有完善GMP生产车间的公司，拥有4000多平米的GMP-Like实验室和5000平米的GMP生产车间，可以满足基因治疗产品药物发现，工艺和质控方法开发，IND申报，临床样品生产的全过程CRO和CDMO服务。目前，和元已经形成科研服务CRO和工业服务CDMO两大业务版块。在人才配备方面，和元有接近250名员工，约100多人负责CRO业务，服务于科研院校；CDMO业务版块也配备有100多人，服务于制药企业。在CDMO业务版块，工艺研发和生产人员约为40人，QC研发和质检团队约为30人，QA有10+人员，工程运营保障还有10个人，还有注册人员和项目管理人员，多部门合作，为企业提供高质量的CMC一站式服务。贾国栋表示：“作为这个行业的先行者，和元一直在摸索中前进，在病毒的CDMO领域，没有太多经验可以学习。所以我们一直保持与客户和监管机构的紧密交流，大家共同学习、共同进步，推动行业的发展。在病毒的生产过程中，工艺技术、质控技术、法规支持、硬件平台、专业团队五方面缺一不可。因此，打造一流硬件平台、用事业吸引专业团队的聚集、解决工艺和质控技术难题、加强研发快速迭代新技术、坚守法规毫不妥协，这是我们在研发和生产服务方面的几条原则。”“当然，在实际生产过程中我们总会遇到一些难题，在解决这些问题的过程中，有些心得和体会可以和大家分享：第一：保持学习心态，做为生物制药的后起之秀，要勇于向抗体、疫苗、胰岛素等行业学习产业化的经验和技术。尤其是背景多样性的团队，能相互学习到各个领域先进的经验；第二：重视法规，GMP是制药行业的宪法，各种指导原则和药典是指导我们日常工作的宝典，所以一定要有专业的团队解读这些法规条款，深入到每名员工的血液中。”此外，以“院校合作＋科研服务＋产业化支持”的商业模式，和元也布局基因治疗行业产业链的各个阶段。成立以来，和元每年保持30％的增长速度，已完成融资1亿元，成功构建15000多个人类表达基因cDNA库、20000多种病毒载体库、500多种人类肿瘤及正常细胞系，积累超过3000多家科研客户群，正在开展多项研究者发起临床样品制备、新药临床申报等工业客户项目。据了解，目前和元的病毒CDMO服务的客户主要分为三类：第一类是研究者发起的临床样品制备，主要是进入到科研转化后期的医院和学校，以及刚刚成立的医药研发公司；第二类是临床申报项目IND，一般是完成产品POC研究的企业；第三类是临床样品生产，目前有项目在GMP车间进行中，服务于拿到临床批件的基因治疗公司。贾国栋表示：“在CDMO行业，诚信为本，重在专业。诚信是基础，需要特别重视知识产权保护，防止泄密；专业体现在团队，技术，硬件等各个方面，为行业提供专业的技术服务是建立良好合作关系的核心。目前和元GMP车间的生产项目已经排产到2020年第一季度，基本上属于饱和状态运营。下一步我们计划建设3-5万平米的病毒产业化园区，目前正在紧锣密鼓的筹划中，预计2021年投入使用。另外，和元在2017年投资1.2亿建设的病毒GMP生产线，它的设计和建设标准满足FDA和EMEA要求，在软硬件方面均符合中美双报的要求，所以我们一方面要走出去，把欧美的公司引入到中国；另一方面我们也帮助中国的客户完成在美国的IND申报，目前这两类项目均有在进行中。”近几年来，为抓住基因治疗产业发展机遇，为基因治疗企业提供专业服务平台，国内已有几家企业开始筹划病毒载体专业平台，并逐渐落地。对于行业发展现状，贾国栋告诉《峰客访谈》：“与美国相比，当前国内病毒载体市场比较小，还处于起步阶段。国内大多需求集中在IIT和IND，临床样品和商业化生产还很少。两年前，由于国内整个行业没有专业且专注的CDMO公司，大多数基因治疗公司选择自建平台，运营成本高且技术不完善，也是限制这个行业快速发展的一个原因。而病毒CMC领域还存在三个主要问题：第一，技术落后，特别是与成熟的抗体行业相比较，悬浮培养，连续流生产，PAT技术的应用，质量表征等等，病毒行业还非常落后；第二，质量管理，GMP所要求的质量管理是一个体系，而不是一份文件，一台设备，建立这个体系的成本很高，维护和运营这个体系的成本更高；第三，基础研发不足，现在大家都集中在应用层面，但对于病毒的基础研究重视不够。”对于未来发展趋势，贾国栋预测：“2017年-2018年是CAR-T最火热的时候，今年溶瘤病毒异军突起，接下来几年是AAV基因治疗的爆发时期，未来在基因治疗领域将形成三足鼎立的局面。和元已经建立了完善的技术平台，服务于慢病毒、AAV病毒、疱疹病毒、痘病毒、腺病毒和口炎病毒的IIT，IND和临床样品生产，最快可以在6个月内完成慢病毒的IND全部工作。接下来，和元将会在技术和产能两方面做更大的投入。在技术研发方面，保持迭代，在所有病毒载体的研发方面均保持目前的领先地位；在产能方面，进一步扩建车间，保障供应链，避免项目长时间排队的现象发生，争取进入国际CDMO第一梯队，实现公司‘打造一个平台，推动一个行业，让基因治疗造福人类’的愿景和使命。这一切都离不开强大的团队，我们敞开胸怀，招贤纳士，欢迎各位有才有志之士加入和元。”